Otè / 1,2 Hu Rong 1 Hol tanbou Tanbou Song Xuezhi anvan vwayaj la 1 Jinsong 1 – Nouvo 1 a, 2
【Rezime】Borosilicate vè se yon materyèl anbalaj lajman itilize ak veso solisyon nan endistri pharmaceutique la.Malgre ke li gen karakteristik rezistans segondè, tankou lis, rezistans korozyon ak rezistans mete, iyon metal yo ak gwoup silanol ki genyen nan glas borosilicate ka toujou kominike avèk dwòg.Nan analiz la nan dwòg chimik pa segondè pèfòmans likid kromatografi (HPLC), flakon piki tipik la se vè borosilicate.Lè yo mennen ankèt sou efè a nan flakon vè HPLC nan twa mak sou estabilite nan solifenacin succinate ki se yon konpoze fèb alkalin, li te jwenn ke adsorption nan dwòg yo alkalin te egziste nan flakon yo vè ki te pwodwi pa manifaktirè diferan.Adsorption a te koze kesyon sa te poze pa entèraksyon protonated amino ak dissociative silanol gwoup, ak pwezans succinate ankouraje li.Anplis de sa nan asid idroklorik ka desorb dwòg la oswa ajoute pwopòsyon apwopriye nan Solvang òganik ka anpeche adsorption.Objektif papye sa a se raple antrepriz tès dwòg yo pou yo peye atansyon sou entèraksyon ki genyen ant dwòg alkalin ak vè, epi redwi devyasyon done a ak travay ankèt la nan devyasyon ki te koze pa mank de konesans nan karakteristik adsorption nan boutèy an vè. pwosesis analiz dwòg la.
Mo kle: solifenacin succinate, gwoup amine, flakon vè HPLC, adsorb
Glass kòm yon materyèl anbalaj gen avantaj ki genyen nan lis, eliminasyon fasil ak rezistans korozyon.Korozyon, rezistans mete, estabilite volim ak lòt avantaj, kidonk li se lajman ki itilize nan aplikasyon an pharmaceutique.Se vè medsin divize an vè sodyòm kalsyòm ak vè borosilicate, dapre diferan konpozan li genyen.Pami yo, vè lacho soda gen 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;vè borosilicate gen 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O ak K2O ak 2% ~ 4% Al2O3.Vè borosilikat gen rezistans chimik ekselan akòz itilizasyon B2O3 olye pou yo pi Na2O ak CaO.
Akòz nati syantifik li yo, li te chwazi kòm veso prensipal la pou medikaman likid la.Sepandan, boronSilicone vè, menm ak gwo rezistans li yo, ka toujou kominike avèk dwòg, Gen kat mekanis reyaksyon komen jan sa a [1]:
1) Echanj ion: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ nan glas la sibi echanj iyon ak H3O+ nan solisyon an, epi gen yon reyaksyon ant iyon echanj yo ak dwòg la;
2) Disolisyon vè: Fosfat, oksalat, Sitrat ak tartrat pral akselere yap divòse nan glas ak lakòz silicid.epi Al3+ lage nan solisyon;
3) Kowozyon: EDTA prezan nan solisyon dwòg la (EDTA) ka konplèks ak iyon divalan oswa iyon trivalan nan glas la.
4) Adsorption: Gen yon kosyon Si-O kase sou sifas vè a, ki ka adsorbe H +
Fòmasyon nan OH- ka fòme lyezon idwojèn ak sèten gwoup nan dwòg la, sa ki lakòz dwòg la adsorbed nan sifas la vè.
Pifò pwodwi chimik yo genyen gwoup amine ki fèb debaz yo, Lè analize dwòg chimik ak segondè pèfòmans likid chromatografi (HPLC), souvan itilize HPLC autosampler flakon ki fèt ak borosilicate vè, ak prezans nan SiO- sou sifas la vè pral kominike avèk gwoup amine protonated. , ki pèmèt dansite dwòg la diminye, rezilta analiz yo pral kòrèk, ak laboratwa OOS (Out of Specification).Nan rapò sa a, fèb debaz (pKa se 8.88 [2]) dwòg solifenacin succinate (fòmil estriktirèl yo montre nan Figi 1) yo itilize kòm objè rechèch la, ak enfliyans nan plizyè flakon piki vè Amber borosilicate sou mache a sou analiz dwòg. se envestige., ak nan yon pwen de vi analyse jwenn yon solisyon nan adsorption nan dwòg sa yo sou glas.
1.Test pati
1.1Materyèl ak ekipman pou eksperyans
1.1.1 Ekipman: Agilent Segondè Efikasite ak UV Detektè
Kwomatografi likid
1.1.2 Materyèl eksperimantal: Solifenacin succinate API te pwodwi pa Alambic
Pharmaceuticals Ltd. (Lend).Solifenacin estanda (99.9% pite) te achte nan men USP.Yo te achte fosfat diidwojèn potasyòm ARgrade, triethylamine, ak asid fosfò nan China Xilong Technology Co., Ltd. Yo te achte methanol ak asetonitrile (tou de klas HPLC) nan Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Yo te achte boutèy polypropylène (PP) nan ThermoScientific (US) , ak boutèy an vè HPLC 2ml yo te achte nan men Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., ak Zhejiang Hamag Teknoloji co, Ltd. (A, B, C yo itilize anba a. reprezante diferan sous flakon vè, respektivman).
1.2HPLC analiz metòd
1.2.1Solifenacin succinate ak solifenacin lib baz: chromatographic kolòn isphenomenex luna®C18 (2), 4.6 milimèt × 100 milimèt, 3 µm.Avèk tanpon fosfat (peze 4.1 g fosfat diidwojèn potasyòm, peze 2 ml trietilamin, ajoute li nan 1 L dlo ultrapur, brase pou fonn, sèvi ak asid fosfò (pH te ajiste a 2.5) -acetonitrile-methanol (40:30:30) kòm faz mobil,
Figi 1 fòmil estriktirèl solifenacin succinate
Figi 2 Konparezon nan zòn pik nan menm solisyon an nan solifenacin succinate nan PP flakon ak flakon vè soti nan twa manifaktirè A, B, ak C
tanperati kolòn nan te 30 ° C, to koule a te 1.0 mL / min, ak volim nan piki te 50 mL, longèdonn deteksyon an se 220 nm.
1.2.2 Echantiyon asid suksinik: lè l sèvi avèk YMC-PACK ODS-A 4.6 mm × 150 mm, 3 µm kolòn, 0.03 mol/L tanpon fosfat (ajiste a pH 3.2 ak asid fosfò)-methanol (92:8) kòm faz mobil, koule. to 1.0 mL / min, tanperati kolòn 55 °C, ak volim nan piki te 90 mL.Chromatogram yo te akeri nan 204 nm.
1.3 Metòd analiz ICP-MS
Eleman yo nan solisyon an te analize lè l sèvi avèk yon sistèm Agilent 7800 ICP-MS, mòd analiz la te mòd He (4.3mL/min), pouvwa a RF te 1550W, to plasma gaz koule a te 15L/min, ak pousantaj koule gaz konpayi asirans lan. te 1.07mL / min.Temperature nan chanm bwouya te 2 ° C, ponp peristaltik leve / estabilize vitès la te 0.3 / 0.1 rps, echantiyon stabilizationtime a te 35 s, echantiyon leve tan an te 45 s, ak pwofondè koleksyon an te 8 mm.
Preparasyon echantiyon
Solisyon solifenacin succinate: prepare ak dlo ultrapur, konsantrasyon an se 0.011 mg/mL.
1.4.2 Solisyon asid suksinik: prepare ak dlo ultrapur, konsantrasyon an se 1mg/mL.
1.4.3 Solisyon Solifenacin: fonn solifenacin succinate nan dlo, yo te ajoute carbonate sodyòm, epi apre solisyon an chanje soti nan san koulè tomilky blan, yo te ajoute acetate etil.Lè sa a, kouch acetate etil la te separe epi sòlvan an te evapore pou bay solifenacin.Fonn yon kantite apwopriye nan solifenacin inethanol (etanòl kont pou m 5% nan solisyon final la), ak Lè sa a, delye ak dlo pou prepare yon solisyon ak yon konsantrasyon nan 0.008 mg / mL solifenacin (ak solisyon an succinate solifenacin ki genyen nan solisyon an menm jan ak solifenacin). konsantrasyon).
Rezilta ak Diskisyon
················································· ··
2.1 Kapasite adsorption nan flakon HPLC nan diferan mak
Dispense menm solisyon akeuz nan solifenacin succinate nan PP flakon ak 3 mak nan flakon autosampler yo te sou fòm piki nan entèval nan menm anviwònman an, ak zòn pik nan pik prensipal la te anrejistre.Soti nan rezilta yo nan Figi 2, li ka wè ke zòn nan pik nan flakon PP yo se ki estab, epi gen prèske pa gen okenn chanjman apre 44 èdtan. , ak zòn nan pik ap kontinye diminye pandan depo.
Figi 3 Chanjman nan zòn pik nan solifenacin, asid suksinik, ak solisyon akeuz solifenacin succinate ki estoke nan flakon vè ak flakon PP
Pou plis etidye fenomèn sa a, solifenacin, asid succinate, solisyon akeuz nan asid solifenacin ak succinate nan flakon vè nan manifakti Band PP boutèy yo mennen ankèt sou chanjman nan zòn pik ak tan, ak an menm tan an vè.
Twa solisyon nan flakon yo te makonnen endiktif lè l sèvi avèk yon espektromèt mas Agilent 7800 ICP-MSPlasma pou analiz elemantè.Done yo nan Figi 3 montre ke flakon inGlass nan mwayen akeuz pa t 'adsorb asid suksinik, men adsorbed solifenacinFree baz ak solifenacin succinate.Flakon vè adsorb succinate.Limit la nan linacin se pi fò pase sa yo ki nan solifenacin baz gratis, nan moman inisyal la Solifenacin succinate ak solifenacin baz gratis nan flakon vè.Rapò zòn pik solisyon yo ki nan boutèy PP yo te 0.94 ak 0.98, respektivman.
Yo jeneralman kwè ke sifas la nan glas silikat ka absòbe kèk dlo, ki gen kèk dlo konbine ak Si4 + nan fòm lan nan gwoup OH yo fòme gwoup silanol Nan konpozisyon an nan vè oksid, iyon polivalan ka diman deplase, men metal alkali (tankou Na + ) ak iyon metal alkalin tè (tankou Ca2 +) ka deplase lè kondisyon yo pèmèt, espesyalman iyon metal alkali yo fasil toflow, ka echanj ak H + adsorbed sou sifas la vè andTransfer nan sifas la vè yo fòme gwoup silanol [3-4].Se poutèt sa, H + konsantrasyon nan ogmantasyon an ka ankouraje echanj iyon ogmante gwoup yo silanol sou sifas la vè.pa tablo 1 montre ke kontni an nan B, Na, ak Ca nan solisyon an varye de wo a ba.yo se asid suksinik, solifenacin succinate ak solifenacin.
echantiyon B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
dlo 2150 3260 20 Pa Deteksyon 1280 4520
Solisyon asid suksinik 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solisyon 2656 5130 380 Pa Deteksyon 2250 2010
solisyon solifenacin 1834 2860 200 Pa gen deteksyon 2460 Pa gen deteksyon
Tablo 1 Konsantrasyon elemantè nan solifenacin succinate, solifenacin ak solisyon akeuz asid suksinik ki estoke nan flakon vè pou 8 jou
Anplis de sa, li ka wè nan done ki nan Tablo 2 ke apre yo fin estoke nan boutèy an vè pou 24 èdtan, pH la fonn nan likid la te monte.Fenomèn sa a trè pre teyori ki anwo a
Flacon No. Pousantaj rekiperasyon apre depo nan vè pou 71 èdtan
(%) To gerizon apre PH ajiste
Flacon 1 97,07 100,35
Flacon 2 98.03 100.87
Flacon 3 87.98 101.12
Flacon 4 96,96 100,82
Flacon 5 98,86 100,57
Flacon 6 92,52 100,88
Flacon 7 96,97 100,76
Flacon 8 98.22 101.37
Flacon 9 97.78 101.31
Tablo 3 Sitiyasyon desorption nan solifenacin succinate apre adisyon asid
Depi Si-OH sou sifas vè a ka separe an SiO-[5] ant pH 2 ~ 12, pandan y ap solifenacin rive N nan yon anviwònman asid Pwotonasyon (mezire pH nan solisyon akeuz nan succinate solifenacin se 5.34, valè pH nan solifenacin). solisyon se 5.80), ak diferans ki genyen ant de entèraksyon idrofil yo mennen nan adsorption dwòg sou sifas la vè (figi 3), solifenacin te adsorbed pi plis ak plis sou tan.
Anplis de sa, Bacon ak Raggon [6] te jwenn tou ke nan solisyon net, asid idroksi ki gen yon gwoup idroksil nan pozisyon an relatif nan gwoup la carboxyl Solisyon sèl ka ekstrè oksidize silicion.Nan estrikti molekilè solifenacin succinate, gen yon gwoup idroksil parapò ak pozisyon carboxylate la, ki pral atake glas la, SiO2 ekstrè epi glas la erode.Se poutèt sa, apre fòmasyon sèl ak asid suksinik, adsorption nan solifenacin nan dlo se menm plis evidan.
2.2 Metòd pou evite adsorption
Tan depo pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tablo 2 Chanjman pH nan solisyon akeuz solifenacin succinate nan boutèy an vè
Malgre ke PP flakon pa adsorb solifenacin succinate, Men, pandan depo a nan solisyon an nan flakon PP a, lòt pik enpurte yo pwodwi ak Prolongasyon nan tan an depo piti piti ogmante zòn nan pik enpurte, ki te lakòz entèferans nan deteksyon an nan pik prensipal la. .
Se poutèt sa, li nesesè yo eksplore yon metòd ki ka anpeche adsorption vè.
Pran 1.5 mL nan solisyon akeuz solifenacin succinate nan yon flakon an vè.Apre yo te mete nan solisyon an pou 71 èdtan, pousantaj rekiperasyon yo te ba.Add 0.1M asid idroklorik, ajiste pH a sou 2.3, ki soti nan done ki nan tablo 3. Li ka wè ke pousantaj yo rekiperasyon tout retounen nan nivo nòmal, ki endike ke reyaksyon an depo adsorption ka anpeche nan pi ba pH.
Yon lòt fason se diminye adsorption lè yo ajoute solvang òganik.Fè 10%, 20%, 30%, 50% méthanol, éthanol, isopropanol, asetonitrile te pwepare nan yon konsantrasyon de 0.01 mg/mL nan likid succinate Solifenacin.Solisyon ki anwo yo te mete nan flakon vè ak PP flakon, respektivman.Nan tanperati chanm, yo te etidye estabilite li yo montre.Ankèt la te jwenn ke twò piti sòlvan òganik pa t 'kapab anpeche adsorption, pandan y ap sòlvan òganik twòp sòlvan ap mennen nan fòm pik nòmal nan pik prensipal akòz efè sòlvan.Sèlman sòlvan òganik modere ka ajoute efektivman anpeche asid suksinik Solifenacin adsorbed sou glas, ajoute 50% metanol oswa etanòl oswa 30% ~ 50% acetonitrile ka simonte entèraksyon ki fèb ant dwòg la ak sifas la nan flakon an.
PP flakon Glass Flakon Glass Flacon Glass Flacon Glass Flacon
Tan depo 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% asetonitrile 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% asetonitrile 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% isopropanol 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% etanòl 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanol 835.8 825 825.6 825.8 823.1
Tablo 4 Efè diferan solvang òganik sou adsorption nan boutèy an vè
ke solifenacin succinate se preferansyèlman kenbe nan solisyon.Tablo 4 nimewo
Li te montre ke lè solifenacin succinate sere nan yon flakon vè, sèvi ak
Apre yo fin dilye solisyon sòlvan òganik nan egzanp ki anwo a, succinate a nan flakon vè yo.Zòn pik nan linacin nan 48h se menm ak zòn pik nan flakon PP nan 0h.Ant 0.98 ak 1.02, done yo estab.
3.0 konklizyon:
Mak diferan nan flakon vè pou fèb baz konpoze asid suksinik Solifenacin pral pwodwi diferan degre nan adsorption, adsorption a se sitou ki te koze pa entèraksyon an nan gwoup amine protonated ak gwoup silanol gratis.Se poutèt sa, atik sa a raple konpayi tès dwòg yo ke pandan depo likid oswa analiz, asire w ke ou peye atansyon sou pèt la nan dwòg, pH diluyan ki apwopriye a oswa pH diluyan apwopriye ka envestige davans.Egzanp konsa pou solvants oganic pou evite entèraksyon ant dwòg de baz yo ak vè, konsa pou redwi done paspouki pandan analiz dwòg ak rezilta paspouki nan envestigasyon.
[1] Nema S, Ludwig JD.Fòm dòz famasetik - medikaman parenteral: volim 3: règleman, validation ak tan kap vini an.3yèm ed.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Dirab chimik K2O-CaO-MgO-SiO2 linèt, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Etap ki detèmine pousantaj nan dealkalizasyon linèt silikate.
Phys Chem Glass 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Enfliyans pH ak fòs iyonik sou tovials adsorption IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Pwomosyon Atak sou Glass ak Silica pa Citrateand
Lòt Anions nan solisyon net.J AM
Figi 4. Entèraksyon ant gwoup amino protonate solifenacin ak gwoup silanol disosye sou sifas vè a.
Tan poste: Me-26-2022